Přestože se lední medvědi v zajetí dožívají i více než třiceti let. Knutovi byly pouhé čtyři roky. V březnu 2011 se najednou začal točit dokolečka, třásly se mu nohy a nakonec po zádech spadl ze skály do bazénu, v němž se utopil. Zemřel přímo před zraky stovek svých fanoušků, kteří tak jeho pohnutý osud sledovali až do konce. 

Pitva ukázala, že šlo o epileptický záchvat způsobený encefalitidou, zánětlivým onemocněním mozku. Veterinářům se ale nepodařilo odhalit, co přesně ji způsobilo. Virový, bakteriální i parazitologický původ vyloučili. Verdikt tedy zněl "encefalitida z neznámých příčin".

Protože věřili, že se záhadu podaří jednou vysvětlí, a zatímco Knutovo tělo vycpali a vystavili v muzeu, mozek zamrazili. Po čtyřech letech si tak mohl jeho zkoumáním neurolog Harald Prüss z Německého centra pro neurogenerativní choroby svou tezi: zvířecí celebrita zemřela na ecefalitidu vyvolanou protilátkami proti NMDA receptorům. Protilátky tak nenapadají patogeny, ale vlastní mozkové buňky. 

Jako neurolog si všiml, že Knut měl nějakou dobu před smrtí stejné příznaky jako lidé - ztrácel rovnováhu, dělal nekontrolovaní pohyby a trpěl epileptickými záchvaty. Své závěry publikoval v magazínu Scientific Reports. Pro běžné veterináře bylo určení diagnózy náročné, protože i když je tento typ neinfekční encefalitidy u lidí nejběžnější, u zvířat zatím nebyl popsán. 

Nemoc postihuje ročně asi 200 tisíc lidí, převážně mladých žen. Nemoc je však léčitelná, pokud se diagnostikuje včas. Její objev u Knuta by tak mohl pomoci i dalším zvířatům. Je totiž nepravděpodobné, že známý lední medvěd nebyl jediným zvířetem, kterého encefalitida způsobená protilátkami proti NMDA receptorům postihla.