Napolitano byl politickým matadorem, který začal působit v italské politice po druhé světové válce. Dlouho byl členem italské komunistické strany, kde byl předním představitelem reformního křídla. Po pádu Berlínské zdi a po změně názvu komunistické strany Napolitano zastával přední vládní funkce a byl například ministrem vnitra.

Napolitano byl prezidentem v období, které analytici považují za jedno z nejkomplikovanější v soudobé italské historii. Byl klíčovým politickým aktérem během finanční krize v letech 2010 a 2011, za což si vysloužil od novinářů přezdívku „král Giorgio“. Díky Napolitanovi otěže v zemi postižené dluhovou krizí převzala nadstranická vláda premiéra Maria Montiho, který nahradil v úřadě Silvia Berlusconiho. Příliš iniciativní vedení prezidentského úřadu však mnozí italští politici Napolitanovi vyčítali.

Napolitano byl také posledním italským prezidentem, který navštívil Českou republiku. Stalo se tak v dubnu 2011, kdy jednal na Hradě s tehdejším prezidentem Václavem Klausem.