Sizemorova filmová a televizní kariéra trvala několik desítek let, ale nejznámější je právě díky roli bojem ostříleného seržanta po boku Toma Hankse ve válečném dramatu Zachraňte vojína Ryana z roku 1998, a jako velitel vojenského praporu ve filmu Černý jestřáb sestřelen z roku 2001. V roce 2000 byl nominován na Zlatý globus  pro nejlepšího herce za roli v televizním filmu Ochrana svědků. V posledních letech se ale objevoval spíše v menších a nízkonákladových filmech.

Prakticky po celou dobu herecké kariéry se Sizemore potýkal s drogovou závislostí a několikrát se dostal do křížku se zákonem. Kvůli porušení drogové legislativy byl v letech 2007 až 2009 ve vězení. Byl odsouzený mimo jiné za napadení někdejší přítelkyně, a šel na odvykací kůru kvůli závislosti na metamfetaminu a heroinu. V posledních letech byl mnohokrát zadržen za řízení pod vlivem a za držení narkotik.